2014年05月21日

淋巴管新生与肿瘤转移之间的千丝万缕

  众所周知,淋巴转移是肿瘤转移的重要方式之一,也是影响患者预后至关重要的因素。近年来,人们已逐渐认识到,淋巴管生成在肿瘤的淋巴转移过程中可能起着不容忽视的作用。

  肿瘤细胞的转移能力取决于肿瘤本身固有特性和肿瘤微,在维持内稳态中起着至关重要的作用。肿瘤微包括肿瘤细胞和非肿瘤细胞,后者如内皮细胞、癌纤维细胞,间充质干细胞,巨噬细胞和非细胞结构,还有一些肿瘤分泌因子等。肿瘤细胞与微的相互作用对肿瘤的进展和转移有着显著的影响。

  目前建立在临床前期和临床研究的基础上的抗血管生成疗法可以起到抗肿瘤效果,并提高患者率,但最终肿瘤细胞会形成多重耐药机制,并适应新的。在原发肿瘤经手术切除或已接受抗血管新生治疗后的关键挑战是转移问题的处理,所以,抗血管新生药物与抗淋巴管新生药物的联用才有可能提高疗效。多年来,科学家一直在开展各项研究,包括肿瘤转移机制,临床治疗,药物研发等,为治疗肿瘤提供新的思与切入点。

  近年来,由于淋巴管内皮细胞性标志物的出现,肿瘤淋巴管生成与淋巴道转移关系的研究成为肿瘤转移机制的热点。淋巴管内皮表达Prox-1、podoplanin、VEGFR-3和LYVE-1等,这些因子和受体调控淋巴管新生。VEGF-C/VEGFR-3或VEGF-D/VEGFR-3信号途径在淋巴管新生过程中起着重要作用。VEGF—C、VEGF-D和VEGFR-3可作为基因治疗的靶点。这些标志物的出现都有望治疗淋巴管新生障碍性疾病以及抗移植后免疫和抗肿瘤淋巴管转移。

  目前复发性胶质母细胞瘤(GBM)的治疗仍面临很大的挑战,研究发现GBM中VEGF信号通上调,针对这一现象,研究人员开展了Tanibirumab,一种VEGFR2单克隆抗体的II期研究。

  研究人员共招募了12名患者,其中第一二组各3人,第三组6人,平均年龄50岁,8人为男性。在第一轮治疗中,有8名患者基线时使用皮质激素。研究中未发生剂量性毒性(DLT)但83%的患者发生皮肤血管瘤(CH)。无药物相关的3级以上不良事件。12名患者无明显的客观缓解,但3名患者病情稳定,2名患者在4轮治疗后病情稳定并持续治疗至45周。

  今年ASCO年会上,研究人员汇报了研究结果,VEGFR2单抗用于复发性胶质母细胞瘤,对于复发性胶质母细胞瘤患者,Tanibirumab具有较高的安全性且最长的病情稳定期长达10个月。

  2015年发表在Breast Cancer Res Treat上的一项研究表明,VEGF-A水平是贝伐单抗治疗乳腺癌合理候选的生物标志物。

  西大学及珀斯皇家医院的研究人员就进展期结直肠癌一线靶向治疗的随机临床试验数据进行了一项meta分析,发现进展期结直肠癌患者一线抗EGFR靶向治疗较抗VEGF治疗可获得更佳的客观有效率(ORR)和总期(OS),最新研究在线日的Clincal Colorectal Cancer上。

  这项meta分析主要纳入比较抗EGFR与抗VEGF单抗作为一线个II/III期随机临床试验(RCTs),共2014例参试患者。分析数据包括提取样本大小、客观有效率、无进展率和总期等。

  这项随机临床试验的meta分析认为,抗EGFR一线靶向治疗KRAS野生型和全RAS野生型进展期结直肠癌患者较抗VEGF治疗可获得更佳的客观有效率和总期。研究人员认为,抗EGFR单克隆抗体或可替代抗VEGF单抗作为进展期结直肠癌的一线基础治疗。

  近日,呼吸领域权威chest上发表了一篇研究文章,研究人员旨在确定VEGF-D的降低水平是否会持续,并且与肺功能和淋巴疾病平行变化,研究人员评估了25例淋巴管平滑肌瘤患者,并测量了西罗莫司治疗前及治疗期间VEGF-D水平、肺功能和淋巴疾病程度。

  研究人员发现采用西罗莫司治疗可以稳定FEV1和DLCO,持续时间为期4.5±1.6年,导致淋巴疾病缓解,血管平滑肌脂肪瘤大小和VEGF-D水平降低(从3720±3020到945±591 pg/ml,P<0.0001)。每年预测的FEV1和DLCO变化,分别从-7.4±1.4减少至-0.3±0.5%(P<0.001)以及-6.4±0.9至-0.4±0.5%(P<0.001)。较低的VEGF-D水平与西罗莫司治疗相关(P<0.001),但在VEGF-D水平降低与西罗莫司治疗期间的FEV1和DLCO之间没有观察到显著的相关性。VEGF-D的下降幅度与对肺功能的影响无关。淋巴结病患者血清VEGF-D水平较高,VEGF-D水平大幅度的降低,以及更好的长期在西罗莫司治疗期间肺功能,相比于那些无淋巴结病的患者。

  西罗莫司多年来治疗可以稳定肺功能,而使治疗前升高的患者VEGF-D水平持续降低。该研究并未证明VEGF-D的下降与西罗莫司对肺功能的有益作用之间存在相关性,在淋巴病变患者中可见到肺功能持续改善。

  除了VEGF家族外,还有其他影响新生淋巴管形成的因素。比如,周等以Balb/c小鼠为模型研究发现:小鼠肝细胞瘤性腹水细胞(H22细胞)可以加速新生淋巴管形成。另外,科学家在原癌基因的研究中发现:Cmyc的表达可以刺激血管和淋巴管形成,而这可导致表达Cmyc的肿瘤快速生长和转移。同时Lmyc与肺癌转移到淋巴结和其他器官密切相关。

  总的来说,虽然科学家已经找到了这些影响新生淋巴管生成的因素,但是否还有其他影响因素存在仍不清楚,而且新生淋巴管形成和其调控仍有许多不明之处。然而,这些研究有益于肿瘤治疗的新策略,括肿瘤转移机制,临床治疗,药物研发等,为治疗肿瘤提供新的思。

  6,周,顾晓明,胡敏, 小鼠肝癌H22淋巴管生成的体外研究[J]. 中华肿瘤, 2003; 25(1):3942.